[논문 리뷰] 초음파로 보는 골연령의 통계적 확인

[ Jie Wan, Ying Zhao, Qunqun Feng, et al. Statistical Confirmation of a Method of US Determination of Bone Age. Radiology. 2021;300:176-183.]

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이 논문은 중국의 어린이들을 대상으로 비정상적인 골연령의 접근방법으로 초음파의 진단적 성능을 알아보고자 하였습니다.

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골연령은 어린이 골격의 성숙도입니다. 골연령의 평가 및 역연령과의 비교는 소아 내분비학에서 개인의 최종 키를 추정하고 임상 소아과에서 다른 성장 문제를 연구하는 데 특히 유용합니다.

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가장 일반적인 골연령 평가 방법은 Greulich-Pyle(GP) 및 Tanner-Whitehouse(TW) 방법이며, 둘 다 왼손 및 손목 방사선 사진을 이용합니다. 세계보건기구는 세계 인구의 3/4 정도가 방사선 촬영 기계를 사용할 수 없을 것이라고 추정하며, 이에 반해 초음파 검사는 더 경제적이고 휴대성이 좋습니다.

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최근 연구에서 Wan 등¹⁾ 은 뼈의 골단(epiphysis)에 대한 골화 중심(ossification center)의 비율로 정의되는 골화율을 기반으로 골연령을 평가했습니다. 저자는 골성숙을 지속적인 뼈 성장과정에 기반하여 골화율을 0%~100%로 간주하였고, 초음파로 측정한 골화율과 손과 손목의 방사선 촬영으로 얻은 골연령 사이에 상당한 상관관계가 있음을 밝혔습니다.

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그러나 방사선 촬영에 비해 13개 뼈를 모두 영상화하는 데(골화율 계산을 위한 데이터 수집 및 측정에 7~9분 소요)시간이 많이 소요되었기에,

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같은 저자 그룹의 최근 연구²⁾에서는 세 개의 뼈(요골 원위 끝, 척골 원위 끝, 대퇴골 내측 상과)를 초음파로 측정하였을 때 데이터 수집 및 골화율 측정에는 2~3분이 소요되었고, 요골, 척골, 대퇴골 골화율의 합과 방사선학적 골연령의 Pearson 상관계수(r값)는 남아 0.97, 여아 0.96 로 나타났습니다.

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저자들은 초음파로 얻은 요골, 척골, 대퇴골의 골화율을 합산하면 골나이를 효율적이고 쉽게 정량적으로 평가할 수 있는 가능성이 있다고 결론지었지만 건강한 소아에서 골화율의 임상적으로 유용한 정상값은 얻지 못한 한계가 있었는데요.

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본 연구에서는 나이에 따른 초음파 골 성숙도 점수(요골, 척골, 대퇴골 골화율의 합에 100을 곱한 값)의 정상값을 구하여 진단적 성능을 알아보고자 하였습니다.

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1) POTENTIAL VALUE OF CONVENTIONAL ULTRASOUND IN ESTIMATION OF BONE AGE IN PATIENTS FROM BIRTH TO NEAR ADULTHOOD, JIE WAN, YING ZHAO,y QUNQUN FENG, ZIYAN SUN, and CHAO ZHANG. Ultrasound in Med. & Biol., Vol. 45, No. 11, pp. 28782886, 2019

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2) SUMMATION OF OSSIFICATION RATIOS OF RADIUS, ULNA AND FEMUR: A NEW PARAMETER TO EVALUATE BONE AGE BY ULTRASOUND. JIE WAN, YING ZHAO, QUNQUN FENG, and CHAO ZHANG. Ultrasound in Med. & Biol., Vol. 46, No. 7, pp. 17611768, 2020

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대상

선정된 기준을 충족하는 아동을 대상으로 부모 또는 보호자의 동의서를 받았습니다. 도립 의과대학 병원이 위치한 도시의 아이들을 두 그룹으로 나누어 2020년 1월~11월까지 평가하였습니다.

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정상값 그룹(normal value group)은 19세 미만의 아이들 중에서 손, 손목, 무릎의 급성외상, 감염, 관절염 또는 이형성증이 없는 그룹이며, 잠재적으로 골성장에 영향을 미치는 질환이 있는 아이들을 제외하였습니다.

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검증 그룹(validation group)은 임상적으로 성장 장애가 의심되는 0~19세 아이들을 포함시켰고, 초음파로 평가한 이후 2주 이내에 방사선 촬영을 하지 않은 아이들은 제외하였습니다.

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US / 방사선 검사

손목과 무릎 초음파는 GE社 E9 모델의 10~12MHz로 측정하였습니다. 4명의 영상의학과 전문의가 초음파를 시행하고 결과를 해석했으며, 2~10년간의 골연령 방사선 평가 경험이 있는 2명의 방사선 전문의가 방사선 사진을 해석했습니다.

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모든 아이들은 연구의 프로토콜에 따라 왼쪽 손과 무릎의 초음파 검사를 시행하였고,

검증 그룹은 초음파 검사 후 2주 이내에 왼 손과 손목의 방사선을 이용한 골연령을 측정했습니다.

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초음파 검사는 이전 논문²⁾에서 기술된 프로토콜대로 시행되었습니다. 상지를 중립위로 배치해 종축방향으로 요골의 경상돌기(styloid process)를 관찰, 상지를 회내시켜 관상면의 측면을 따라 종축방향으로 척골의 경상돌기를 촬영했으며, 앙와위 상태에서 다리를 신전시키고 관상면의 내측측부인대를 따라 대퇴골의 내측상과를 이미지를 얻었습니다.

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연골을 포함한 전체 골단에 대한 골화 중심 높이의 비율로 각각 3개의 뼈의 골화율을 계산하였고,

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연령별 곡선맞춤(curve fitting)을 위해 요골, 척골, 대퇴골의 골화율에 100을 곱한 값을 산정하였습니다.

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2명의 조사자들이 검증 그룹(validation group)아이들의 왼쪽 손과 손목의 방사선 사진을 통해 TW3으로 골연령을 측정하였습니다. 또한 2명의 다른 조사자는 중국인을 위한 GP atlas 로 골연령을 측정하였고, 각기 다른 골연령은 평균값으로 결정하였습니다.

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연령별 점수 곡선과 예상 정상값, 박스-콕스 파워 지수분포(Box-cox power exponential, BCPE)는 연령별 신장 및 체중 곡선 맞춤을 위한 성장연구에 사용되어왔으며, 본 연구에서도 연령별 점수 곡선을 구성하기 위한 방식으로 선택했습니다.

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진단 성능 및 검사자간 신뢰도 (Interrater Reliability)

검증 그룹(validation group) 아이들의 초음파 골연령은 연령에 따른 정상값 목록을 이용하여 평가하였습니다. 초음파 골연령은 백분위수 50번째에 있는 소년/소녀의 나이로 결정됩니다.

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초음파 골연령과 방사선학적 골연령 사이의 일치도와 차이를 평가하였습니다. 본 연구에서는 2.5%~97.5%사이를 정상, 2.5%미만과 97.5%초과를 비정상으로 간주했습니다.

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민감도와 특이도를 포함한 비정상적 골연령을 진단하는데 도움이 되는 초음파의 능력에 대한 성능 테스트 계측은 방사선학적 골연령을 표준화된 수치로 참고하여 결정하였습니다.

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통계 분석

초음파 골연령과 방사선학적 골연령 사이의 상관관계를 평가하기 위해 선형회귀모델을 사용하였습니다. 그룹 간의 통계적 유의성은 paired-sample t test를 사용하였고, p<0.5 값은 통계적으로 유의미한 차이를 나타내는 것으로 간주됩니다.

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결과

총 1089명의 아동(평균연령 9세, 남아 578명, 여아511명)이 참가하였으며,

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정상그룹 929명 (평균 연령 8세, 남아 515명, 여아414명),

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검증그룹 160명 (평균연령 9세, 남아 63명, 여아 97명) 으로 나누었습니다.

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예상 정상값과 연령에 대한 백분위수는 표1에 나열되어 있으며, 만점 300점에 도달한 연령은 남아의 경우 19세, 여아의 경우 18세였습니다. 연령별 50번째 백분위수의 증감에 대한 참조값이 계산되어 그림 4에 표시하였습니다.

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초음파 골연령과 방사선학적 골연령 간의 차이(TW3 방법으로 평가)를 계산했습니다. 초음파 골연령과 방사선학적 골연령은 남아(R² = 0.95, P <.001)와 여아(R² = 0.95, P<.001) 모두에서 높은 상관관계를 보였습니다.

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고찰

기존의 초음파는 효율적이고 쉬운 방식으로 출생부터 거의 성인기까지에 이르는 어린이의 골 연령을 정량적으로 평가할 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다. 그러나 임상적으로 얻어진 유용한 정상 값은 없었습니다.

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본 연구에서는 연령에 따른 초음파 골격 성숙도 점수의 정상값을 예측하여 초음파 골 연령 평가에 사용하였습니다.

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초음파 검사는 방사선 골연령과 비교하여 높은 민감도(남아의 경우 93%, 여아의 경우 100%) 및 특이도(남아의 경우 98%, 여아의 경우 98%)로 비정상적인 골연령을 진단하는데 도움을 주었습니다.

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초음파 골격성숙도 점수의 연령별 백분위수 곡선에 따르면 남아의 경우 8~16세 사이에 점수가 급격히 증가했는데요. 여아의 경우 0~2세와 6~14세 사이에 두 번의 급격한 증가 기간이 관찰되었습니다. 이것은 중국의 어린이를 위한 TW3 방사선학적 골격 성숙도의 표준을 확립한 Zhang 등³⁾ 의 연구 결과와 유사했고, 이는 남아의 골격 성숙도가 여아보다 뒤떨어져 있음을 나타냅니다.

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3) Zhang SY, Liu LJ, Wu ZL, et al. Standards of TW3 skeletal maturity for Chinese children. Ann Hum Biol 2008;35(3):349–354.

전체 초음파 골격 성숙도 점수(점수, 300)에 도달한 나이는 여아 18세, 남아 19세였습니다.

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이 연구에서 초음파 골연령과 TW3를 사용한 방사선학적 골연령의 차이에 대한 95% CI는 남아의 경우 1.27~1.58년, 여아의 경우 1.17~0.96년으로

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GP atlas와 TW3방법으로 해석한 방사선학적 골연령 수치의 차이보다 작았습니다. (남아의 경우 1.87~1.85년, 여아의 경우 1.31~1.27년).

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초음파 골연령의 높은 민감도와 특이도는 비정상적인 골연령을 진단하는데 도움이 되며,

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또한 이 연구에서 확립된 초음파 골성숙 점수 시스템이 골연령 평가를 위한 대안적 양식이 될 수 있음을 시사합니다.

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이 연구의 몇가지 한계점은 첫째, 연구대상인 아이들이 건강한 집단이 아니라 병원의 외래 및 입원환자였다는 점. (그러나 쇠약, 비만 또는 골격 성장에 영향을 줄 수 있는 임상 질환이 있는 어린이는 병력, 신체검사, lab 결과 및 영상 검사를 통해 정상값 그룹에서 제외하였습니다.) 둘째, 단일민족(중국인)에 속한 아이들로 연구 모집단의 다양상 부족으로 인해 다른 그룹에 적용가능한 표준참고치인지 확실하지 않다는 것입니다. 결과값이 보다 유용하기 위해서는 더 다양한 모집단에서의 검증이 필요합니다.

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이 연구에서 확립한 초음파 점수 시스템은 높은 민감도와 특이도로 출생부터 초기 성인까지를 아울러 중국 내 어린이들의 골연령을 평가하고 비정상적인 골연령을 진단하는데 사용할 수 있으며, 이 시스템이 다른 인종에 적용되기에는 추가적인 연구가 필요합니다.